Un profesor universitario ruso de casi ochenta años padece mieloma múltiple avanzado. Tras someterse a múltiples tratamientos y dos trasplantes autólogos, se enteró de la innovadora terapia anticancerígena CAR-T en China, por lo que viajó a ese país para recibirla. Fue dado de alta sin complicaciones tras 13 días de reinfusión. En su último seguimiento, el doctor ya ha observado una remisión completa (RC) en los resultados de sus exámenes.
La terapia CAR-T, o terapia con células T con receptor de antígeno quimérico, representa un gran avance en la inmunoterapia celular personalizada contra el cáncer. El proceso consiste en la recolección de las células T del paciente, tras lo cual se realizan modificaciones genéticas in vitro para potenciar su capacidad de reconocer específicamente las células cancerosas. Estas células T modificadas (células CAR-T) se reinfunden al paciente.
KQ-2003 es un producto de terapia con células T CAR de doble objetivo BCMA/CD19, que utiliza la estructura CAR paralela más reciente para mejorar la actividad y la persistencia celular, y la estructura CAR dual atenúa la evasión antigénica de la terapia de objetivo único.
Un estudio prospectivo iniciado por el investigador (NCT04714827) en China tiene como objetivo evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia preliminar de las células CAR-T KQ-2003 en pacientes con mieloma múltiple recidivante/refractario (MMRR), en particular en aquellos con enfermedad extramedular (EMD).
Método
Este ensayo prospectivo, multicéntrico, abierto y de escalada de dosis recluta pacientes con MMRR con ≥1 línea de terapia previa que incluye inhibidor del proteasoma (IP), y fármaco inmunomodulador (IMiDs), y/o anti-CD38. Los pacientes recibieron linfodepleción con fludarabina (30 mg/m2/día) y ciclofosfamida (300 mg/m2/día) en los días -5 a -3, y luego una única infusión intravenosa de células CAR-T KQ-2003 (día 0) en tres niveles de dosis (LD) basados en un diseño estándar 3+3: LD1, LD2, o LD3 (1,0, 2,0, o 3,0×106 células CAR+/kg). El objetivo fue evaluar la seguridad, tolerabilidad, eficacia preliminar y características PK/PD, y determinar la dosis máxima tolerada (DMT), toxicidad limitante de la dosis (TLD). La respuesta hematológica se evaluó según los criterios del IMWG y la enfermedad residual mínima (ERM) mediante citometría de flujo de nueva generación (NGF). La EMD se evaluó según los criterios de respuesta PET de la propuesta de refinamiento.
Resultados
Hasta el 25 de julio de 2024, fecha de corte clínico, 23 pacientes (52,2 % hombres; mediana de edad 64 (rango 52-77)) con MMRR recibieron KQ-2003 (3 DL1, 11 DL2 y 9 DL3). La mediana de duración del seguimiento fue de 13,7 meses (rango 2,1-35,2). Los pacientes habían recibido una mediana de 5 líneas de terapia previas (rango 2-11). El 91,3 % (21/23) eran triple refractarios y el 26,1 % (6/23) pentarrefractarios. El 65,2 % (15/23) tenían un perfil citogenético de alto riesgo/ultraalto riesgo.
El 60,9% (14/23) de los pacientes presentaban EMD al inicio del estudio, incluyendo 7 casos extramedulares extraóseos (EM-E), 5 extramedulares relacionados con el hueso (EM-B) y 2 pacientes con ambos.
En el grupo EMD, 5 pacientes (5/14, 35,7%) no presentan indicadores hematológicos medibles y la respuesta se evaluó mediante PET-CT.
La tasa de respuesta global hematológica (ORR) fue del 100,0% (18/18), con una tasa de sCR/CR del 88,9% (16/18), y una tasa de VGPR del 11,1% (2/18). El tiempo medio hasta la primera respuesta fue de 1,2 meses (N=18, rango 0,6–3,1; 22,2% ≤1,0 meses), y el tiempo medio hasta CR/sCR fue de 2,7 meses (N=16, rango 0,6–9,1; 50,0% ≤3,0 meses). De 19 pacientes evaluables para EMR, el 100% fueron EMR negativos (10-5), y la tasa de EMR negativos a los 6 y 12 meses fue del 80,0% (8/10) y del 100,0% (3/3), respectivamente.
La ORR de PET de los pacientes EMD fue del 85,7% (12/14), incluyendo el 64,3% (9/14) de respuesta metabólica completa (CMR), el 21,4% (3/14) de respuesta metabólica parcial (PMR) y el 14,3% (2/14) de enfermedad metabólica estable (SMD). El 64,3% (9/14) y el 50,0% (7/14) de los pacientes EMD tuvieron una reducción > 50% y > 75% en el tamaño de los plasmocitomas de tejidos blandos, respectivamente. En los 5 pacientes EMD sin indicadores hematológicos medibles, la ORR de PET fue del 80% (4/5) (2 CMR, 2 PMR y 1 SMD).
La mediana de duración de la respuesta (DOR) no se alcanzó (NR). Las tasas de supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG) a los 6 meses fueron del 86,5 % (73,4–100) y del 86,2 % (72,8–100), respectivamente; las tasas de SLP y SG a los 12 meses fueron del 75,3 % (58,4–97,0) y del 86,2 % (72,8–100), respectivamente. La mediana de SLP y SG no se alcanzó.
En total se produjeron 4 fallecimientos, 2 de ellos durante el estudio y considerados relacionados con la terapia (ambos por neumonía grave), y 2 por enfermedad de Parkinson.
Se observaron CRS e ICANS en 21/23 (91,3%, grado 3/4 4,3%) y 5/23 (21,7%, grado 3/4 8,7%), respectivamente. El tiempo medio hasta la aparición de CRS fue de 5 días (rango 1-9) con una duración media de 4 días (rango 1-15). El tiempo medio hasta la aparición de ICANS fue de 10 días (rango 8-23) con una duración media de 3 días (rango 1-9). No se observaron DLT.
El número de copias (VCN) de células T CAR+ KQ-2003 mostró que la Tmax mediana fue de 14,0, 11,5 y 9,0 días en DL1, DL2 y DL3, respectivamente. La Cmax mediana fue de 140,6, 168,2 y 83,9 copias/µg de ADN con una larga duración de persistencia. Entre los pacientes con seguimiento de 6 y 12 meses, el 66,7% (10/15) y el 62,5% (5/8) tenían células T CAR+ detectables en sangre periférica.
Conclusiones
La terapia CAR-T KQ-2003, dirigida a BCMA/CD19, demostró una respuesta temprana, profunda y duradera en pacientes con mieloma múltiple recidivante/refractario (MMRR) con un perfil de seguridad aceptable. Más importante aún, mostró una eficacia prometedora en pacientes con enfermedad extramedular (EMD), incluyendo la EM-E clínicamente intratable, lo que justifica una mayor investigación.
Actualmente, existen numerosos ensayos clínicos de terapia CAR-T en China, y se están reclutando pacientes. Para obtener información sobre nuevos fármacos y tecnologías, puede contactar con el Departamento Internacional del Hospital Oncológico de la Región Sur de Pekín.
Número de teléfono: 4008803716
Correo electrónico:myimmnet@163.com
Referencias
1.http://en.novatim-zj.com/show-28-32-1.html
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201160.html
3.http://myimm.net/mianyizhiliao/1939.html
Fecha de publicación: 26 de noviembre de 2024