El cáncer de páncreas es uno de los tumores más letales del mundo, con un pronóstico desfavorable. Por lo tanto, se necesita un modelo de predicción preciso para identificar a los pacientes con alto riesgo de padecerlo, personalizar el tratamiento y mejorar su pronóstico.
Obtuvimos datos de RNAseq de adenocarcinoma pancreático (PAAD) del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) de la base de datos UCSC Xena, identificamos lncRNA relacionados con el sistema inmunitario (irlncRNA) mediante análisis de correlación, e identificamos diferencias entre los tejidos de adenocarcinoma pancreático normales y del TCGA. DEirlncRNA) del TCGA y expresión tisular genotípica (GTEx) del tejido pancreático. Se realizaron análisis de regresión univariante y lasso adicionales para construir modelos de firma pronóstica. Luego calculamos el área bajo la curva y determinamos el valor de corte óptimo para identificar pacientes con adenocarcinoma pancreático de alto y bajo riesgo. Para comparar las características clínicas, la infiltración de células inmunitarias, el microambiente inmunosupresor y la resistencia a la quimioterapia en pacientes con cáncer de páncreas de alto y bajo riesgo.
Identificamos 20 pares de DEirlncRNA y agrupamos a los pacientes según el valor de corte óptimo. Demostramos que nuestro modelo de firma pronóstica tiene un rendimiento significativo en la predicción del pronóstico de pacientes con PAAD. El AUC de la curva ROC es de 0,905 para la predicción a 1 año, 0,942 para la predicción a 2 años y 0,966 para la predicción a 3 años. Los pacientes de alto riesgo tuvieron tasas de supervivencia más bajas y peores características clínicas. También demostramos que los pacientes de alto riesgo están inmunodeprimidos y pueden desarrollar resistencia a la inmunoterapia. La evaluación de fármacos anticancerígenos como paclitaxel, sorafenib y erlotinib basada en herramientas de predicción computacional puede ser apropiada para pacientes de alto riesgo con PAAD.
En resumen, nuestro estudio estableció un nuevo modelo de riesgo pronóstico basado en pares de irlncRNA, que mostró un valor pronóstico prometedor en pacientes con cáncer de páncreas. Nuestro modelo de riesgo pronóstico podría ayudar a diferenciar a los pacientes con PAAD que son candidatos para el tratamiento médico.
El cáncer de páncreas es un tumor maligno con una baja tasa de supervivencia a cinco años y un alto grado. Al momento del diagnóstico, la mayoría de los pacientes ya se encuentran en etapas avanzadas. En el contexto de la epidemia de COVID-19, los médicos y enfermeros están bajo una enorme presión al tratar a pacientes con cáncer de páncreas, y las familias de los pacientes también enfrentan múltiples presiones al tomar decisiones de tratamiento [1, 2]. Aunque se han logrado grandes avances en el tratamiento de los DOAD, como la terapia neoadyuvante, la resección quirúrgica, la radioterapia, la quimioterapia, la terapia molecular dirigida y los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI), solo alrededor del 9% de los pacientes sobreviven cinco años después del diagnóstico [3], 4]. Debido a que los síntomas tempranos del adenocarcinoma de páncreas son atípicos, los pacientes generalmente son diagnosticados con metástasis en una etapa avanzada [5]. Por lo tanto, para un paciente dado, el tratamiento integral individualizado debe sopesar las ventajas y desventajas de todas las opciones de tratamiento, no solo para prolongar la supervivencia, sino también para mejorar la calidad de vida [6]. Por lo tanto, es necesario un modelo de predicción eficaz para evaluar con precisión el pronóstico de un paciente [7]. De este modo, se puede seleccionar el tratamiento adecuado para equilibrar la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes con PAAD.
El mal pronóstico del PAAD se debe principalmente a la resistencia a los fármacos quimioterápicos. En los últimos años, los inhibidores de puntos de control inmunitario se han utilizado ampliamente en el tratamiento de tumores sólidos [8]. Sin embargo, su uso en el cáncer de páncreas rara vez resulta eficaz [9]. Por lo tanto, es importante identificar a los pacientes que podrían beneficiarse de la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario.
El ARN largo no codificante (lncRNA) es un tipo de ARN no codificante con transcripciones de más de 200 nucleótidos. Los lncRNA están ampliamente distribuidos y constituyen aproximadamente el 80 % del transcriptoma humano [10]. Numerosos estudios han demostrado que los modelos pronósticos basados en lncRNA pueden predecir eficazmente el pronóstico del paciente [11, 12]. Por ejemplo, se identificaron 18 lncRNA relacionados con la autofagia para generar firmas pronósticas en el cáncer de mama [13]. Otros seis lncRNA relacionados con el sistema inmunitario se han utilizado para establecer las características pronósticas del glioma [14].
En el cáncer de páncreas, algunos estudios han establecido firmas basadas en lncRNA para predecir el pronóstico del paciente. Se estableció una firma de 3 lncRNA en el adenocarcinoma pancreático con un área bajo la curva ROC (AUC) de solo 0,742 y una supervivencia global (SG) de 3 años [15]. Además, los valores de expresión de lncRNA varían entre diferentes genomas, diferentes formatos de datos y diferentes pacientes, y el rendimiento del modelo predictivo es inestable. Por lo tanto, utilizamos un nuevo algoritmo de modelado, emparejamiento e iteración, para generar firmas de lncRNA relacionadas con la inmunidad (irlncRNA) para crear un modelo predictivo más preciso y estable [8].
Los datos de RNAseq normalizados (FPKM) y los datos de expresión tisular de TCGA y genotipo (GTEx) del cáncer de páncreas clínico se obtuvieron de la base de datos UCSC XENA (https://xenabrowser.net/datapages/). Los archivos GTF se obtuvieron de la base de datos Ensembl (http://asia.ensembl.org) y se utilizaron para extraer los perfiles de expresión de lncRNA de RNAseq. Descargamos genes relacionados con la inmunidad de la base de datos ImmPort (http://www.immport.org) e identificamos lncRNA relacionados con la inmunidad (irlncRNA) mediante análisis de correlación (p < 0,001, r > 0,4). Identificación de irlncRNAs expresados diferencialmente (DEirlncRNAs) mediante el cruce de irlncRNAs y lncRNAs expresados diferencialmente obtenidos de la base de datos GEPIA2 (http://gepia2.cancer-pku.cn/#index) en la cohorte TCGA-PAAD (|logFC| > 1 y FDR) <0,05).
Este método ya se ha descrito anteriormente [8]. En concreto, construimos X para reemplazar los pares de lncRNA A y B. Cuando el valor de expresión del lncRNA A es mayor que el del lncRNA B, X se define como 1; de lo contrario, se define como 0. Por lo tanto, obtenemos una matriz de 0 o -1. El eje vertical de la matriz representa cada muestra, y el eje horizontal representa cada par de DEirlncRNA con un valor de 0 o 1.
Se utilizó un análisis de regresión univariante seguido de regresión Lasso para seleccionar pares de DEirlncRNA pronósticos. El análisis de regresión Lasso empleó validación cruzada de 10 pliegues repetida 1000 veces (p < 0,05), con 1000 estímulos aleatorios por ejecución. Cuando la frecuencia de cada par de DEirlncRNA superó las 100 veces en 1000 ciclos, se seleccionaron pares de DEirlncRNA para construir un modelo de riesgo pronóstico. Luego, utilizamos la curva AUC para encontrar el valor de corte óptimo para clasificar a los pacientes con PAAD en grupos de alto y bajo riesgo. El valor AUC de cada modelo también se calculó y se graficó como una curva. Si la curva alcanza el punto más alto que indica el valor AUC máximo, el proceso de cálculo se detiene y el modelo se considera el mejor candidato. Se construyeron modelos de curva ROC de 1, 3 y 5 años. Se utilizaron análisis de regresión univariante y multivariante para examinar el rendimiento predictivo independiente del modelo de riesgo pronóstico.
Se utilizaron siete herramientas para estudiar las tasas de infiltración de células inmunes, incluyendo XCELL, TIMER, QUANTISEQ, MCPCOUNTER, EPIC, CIBERSORT-ABS y CIBERSORT. Los datos de infiltración de células inmunes se descargaron de la base de datos TIMER2 (http://timer.comp-genomics.org/#tab-5817-3). La diferencia en el contenido de células inmunes infiltrantes entre los grupos de alto y bajo riesgo del modelo construido se analizó utilizando la prueba de rangos con signo de Wilcoxon, los resultados se muestran en el gráfico cuadrado. Se realizó un análisis de correlación de Spearman para analizar la relación entre los valores de puntuación de riesgo y las células inmunes infiltrantes. El coeficiente de correlación resultante se muestra como una piruleta. El umbral de significancia se estableció en p < 0,05. El procedimiento se realizó utilizando el paquete ggplot2 de R. Para examinar la relación entre el modelo y los niveles de expresión génica asociados con la tasa de infiltración de células inmunes, realizamos el paquete ggstatsplot y la visualización del gráfico de violín.
Para evaluar los patrones de tratamiento clínico del cáncer de páncreas, calculamos la CI50 de los fármacos quimioterapéuticos de uso común en la cohorte TCGA-PAAD. Las diferencias en las concentraciones inhibitorias medias (CI50) entre los grupos de alto y bajo riesgo se compararon mediante la prueba de rangos con signo de Wilcoxon, y los resultados se muestran como diagramas de caja generados con pRRophetic y ggplot2 en R. Todos los métodos cumplen con las directrices y normas pertinentes.
El flujo de trabajo de nuestro estudio se muestra en la Figura 1. Mediante análisis de correlación entre lncRNAs y genes relacionados con la inmunidad, seleccionamos 724 irlncRNAs con p < 0,01 y r > 0,4. A continuación, analizamos los lncRNAs expresados diferencialmente de GEPIA2 (Figura 2A). Un total de 223 irlncRNAs se expresaron diferencialmente entre el adenocarcinoma pancreático y el tejido pancreático normal (|logFC| > 1, FDR < 0,05), denominados DEirlncRNAs.
Construcción de modelos predictivos de riesgo. (A) Gráfico de volcán de lncRNAs diferencialmente expresados. (B) Distribución de coeficientes lasso para 20 pares de DEirlncRNA. (C) Varianza de verosimilitud parcial de la distribución de coeficientes LASSO. (D) Gráfico de bosque que muestra el análisis de regresión univariante de 20 pares de DEirlncRNA.
A continuación, construimos una matriz de 0 o 1 emparejando 223 DEirlncRNAs. Se identificaron un total de 13.687 pares de DEirlncRNA. Después del análisis de regresión univariante y lasso, finalmente se probaron 20 pares de DEirlncRNA para construir un modelo de riesgo pronóstico (Figura 2B-D). Con base en los resultados del análisis de regresión Lasso y múltiple, calculamos una puntuación de riesgo para cada paciente en la cohorte TCGA-PAAD (Tabla 1). Con base en los resultados del análisis de regresión lasso, calculamos una puntuación de riesgo para cada paciente en la cohorte TCGA-PAAD. El AUC de la curva ROC fue 0,905 para la predicción del modelo de riesgo de 1 año, 0,942 para la predicción de 2 años y 0,966 para la predicción de 3 años (Figura 3A-B). Establecimos un valor de corte óptimo de 3,105, estratificamos a los pacientes de la cohorte TCGA-PAAD en grupos de alto y bajo riesgo, y graficamos los resultados de supervivencia y las distribuciones de puntuación de riesgo para cada paciente (Figura 3C-E). El análisis de Kaplan-Meier mostró que la supervivencia de los pacientes con PAAD en el grupo de alto riesgo fue significativamente menor que la de los pacientes en el grupo de bajo riesgo (p < 0,001) (Figura 3F).
Validez de los modelos de riesgo pronóstico. (A) Curva ROC del modelo de riesgo pronóstico. (B) Curvas ROC de los modelos de riesgo pronóstico a 1, 2 y 3 años. (C) Curva ROC del modelo de riesgo pronóstico. Muestra el punto de corte óptimo. (D) Distribución del estado de supervivencia (D) y puntuaciones de riesgo (E). (F) Análisis de Kaplan-Meier de pacientes con PAAD en grupos de alto y bajo riesgo.
Además, evaluamos las diferencias en las puntuaciones de riesgo según las características clínicas. El gráfico de franjas (Figura 4A) muestra la relación general entre las características clínicas y las puntuaciones de riesgo. En particular, los pacientes de mayor edad tenían puntuaciones de riesgo más altas (Figura 4B). Además, los pacientes con estadio II tenían puntuaciones de riesgo más altas que los pacientes con estadio I (Figura 4C). Con respecto al grado tumoral en pacientes con PAAD, los pacientes de grado 3 tenían puntuaciones de riesgo más altas que los pacientes de grado 1 y 2 (Figura 4D). Además, realizamos análisis de regresión univariante y multivariante y demostramos que la puntuación de riesgo (p < 0,001) y la edad (p = 0,045) eran factores pronósticos independientes en pacientes con PAAD (Figura 5A-B). La curva ROC demostró que la puntuación de riesgo era superior a otras características clínicas para predecir la supervivencia a 1, 2 y 3 años de los pacientes con PAAD (Figura 5C-E).
Características clínicas de los modelos de riesgo pronóstico. El histograma (A) muestra (B) la edad, (C) el estadio tumoral, (D) el grado tumoral, la puntuación de riesgo y el sexo de los pacientes en la cohorte TCGA-PAAD. **p < 0,01
Análisis predictivo independiente de modelos de riesgo pronóstico. (AB) Análisis de regresión univariante (A) y multivariante (B) de modelos de riesgo pronóstico y características clínicas. (CE) Curva ROC a 1, 2 y 3 años para modelos de riesgo pronóstico y características clínicas.
Por lo tanto, examinamos la relación entre el tiempo y las puntuaciones de riesgo. Encontramos que la puntuación de riesgo en pacientes con PAAD estaba inversamente correlacionada con las células T CD8+ y las células NK (Figura 6A), lo que indica una función inmunitaria suprimida en el grupo de alto riesgo. También evaluamos la diferencia en la infiltración de células inmunitarias entre los grupos de alto y bajo riesgo y encontramos los mismos resultados (Figura 7). Hubo una menor infiltración de células T CD8+ y células NK en el grupo de alto riesgo. En los últimos años, los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI) se han utilizado ampliamente en el tratamiento de tumores sólidos. Sin embargo, el uso de ICI en el cáncer de páncreas rara vez ha tenido éxito. Por lo tanto, evaluamos la expresión de genes de puntos de control inmunitarios en grupos de alto y bajo riesgo. Encontramos que CTLA-4 y CD161 (KLRB1) estaban sobreexpresados en el grupo de bajo riesgo (Figura 6B-G), lo que indica que los pacientes con PAAD en el grupo de bajo riesgo pueden ser sensibles a los ICI.
Análisis de correlación entre el modelo de riesgo pronóstico y la infiltración de células inmunitarias. (A) Correlación entre el modelo de riesgo pronóstico y la infiltración de células inmunitarias. (BG) Indica la expresión génica en grupos de alto y bajo riesgo. (HK) Valores de IC50 para fármacos anticancerígenos específicos en grupos de alto y bajo riesgo. *p < 0,05, **p < 0,01, ns = no significativo
Además, evaluamos la asociación entre las puntuaciones de riesgo y los agentes quimioterapéuticos comunes en la cohorte TCGA-PAAD. Buscamos fármacos anticancerígenos de uso común en el cáncer de páncreas y analizamos las diferencias en sus valores de IC50 entre los grupos de alto y bajo riesgo. Los resultados mostraron que el valor de IC50 de AZD.2281 (olaparib) fue mayor en el grupo de alto riesgo, lo que indica que los pacientes con PAAD en el grupo de alto riesgo pueden ser resistentes al tratamiento con AZD.2281 (Figura 6H). Además, los valores de IC50 de paclitaxel, sorafenib y erlotinib fueron menores en el grupo de alto riesgo (Figura 6I-K). Además, identificamos 34 fármacos anticancerígenos con valores de IC50 más altos en el grupo de alto riesgo y 34 fármacos anticancerígenos con valores de IC50 más bajos en el grupo de alto riesgo (Tabla 2).
Es innegable que los lncRNA, mRNA y miRNA existen ampliamente y desempeñan un papel crucial en el desarrollo del cáncer. Existe abundante evidencia que respalda el importante papel del mRNA o miRNA en la predicción de la supervivencia general en varios tipos de cáncer. Sin duda, muchos modelos de riesgo pronóstico también se basan en lncRNA. Por ejemplo, los estudios de Luo et al. han demostrado que LINC01094 desempeña un papel clave en la proliferación y metástasis del PC, y la alta expresión de LINC01094 indica una supervivencia deficiente en pacientes con cáncer de páncreas [16]. El estudio presentado por Lin et al. ha demostrado que la regulación negativa del lncRNA FLVCR1-AS1 se asocia con un mal pronóstico en pacientes con cáncer de páncreas [17]. Sin embargo, los lncRNA relacionados con la inmunidad se discuten relativamente menos en términos de predicción de la supervivencia general de pacientes con cáncer. Recientemente, una gran cantidad de trabajo se ha centrado en la construcción de modelos de riesgo pronóstico para predecir la supervivencia de pacientes con cáncer y, por lo tanto, ajustar los métodos de tratamiento [18, 19, 20]. Existe un creciente reconocimiento del importante papel de los infiltrados inmunes en la iniciación, progresión y respuesta del cáncer a tratamientos como la quimioterapia. Numerosos estudios han confirmado que las células inmunes infiltrantes del tumor juegan un papel crítico en la respuesta a la quimioterapia citotóxica [21, 22, 23]. El microambiente inmune tumoral es un factor importante en la supervivencia de los pacientes con tumores [24, 25]. La inmunoterapia, especialmente la terapia ICI, se usa ampliamente en el tratamiento de tumores sólidos [26]. Los genes relacionados con el sistema inmunitario se usan ampliamente para construir modelos de riesgo pronóstico. Por ejemplo, Su et al. El modelo de riesgo pronóstico relacionado con el sistema inmunitario se basa en genes codificadores de proteínas para predecir el pronóstico de pacientes con cáncer de ovario [27]. Los genes no codificantes como los lncRNA también son adecuados para construir modelos de riesgo pronóstico [28, 29, 30]. Luo et al. probaron cuatro lncRNA relacionados con el sistema inmunitario y construyeron un modelo predictivo para el riesgo de cáncer de cuello uterino [31]. Khan et al. Se identificaron un total de 32 transcripciones expresadas diferencialmente y, sobre la base de esto, se estableció un modelo de predicción con 5 transcripciones significativas, que se propuso como una herramienta altamente recomendada para predecir el rechazo agudo comprobado por biopsia después del trasplante de riñón [32].
La mayoría de estos modelos se basan en los niveles de expresión génica, ya sean genes codificadores de proteínas o genes no codificantes. Sin embargo, un mismo gen puede presentar valores de expresión diferentes en distintos genomas, formatos de datos y pacientes, lo que genera estimaciones inestables en los modelos predictivos. En este estudio, desarrollamos un modelo razonable con dos pares de lncRNA, independientemente de sus valores de expresión exactos.
En este estudio, identificamos por primera vez irlncRNA mediante análisis de correlación con genes relacionados con la inmunidad. Seleccionamos 223 DEirlncRNA mediante hibridación con lncRNA diferencialmente expresados. En segundo lugar, construimos una matriz binaria (0-o-1) basada en el método de emparejamiento de DEirlncRNA publicado [31]. Posteriormente, realizamos análisis de regresión univariante y lasso para identificar pares de DEirlncRNA pronósticos y construir un modelo de riesgo predictivo. Analizamos además la asociación entre las puntuaciones de riesgo y las características clínicas en pacientes con PAAD. Descubrimos que nuestro modelo de riesgo pronóstico, como factor pronóstico independiente en pacientes con PAAD, puede diferenciar eficazmente a los pacientes de alto grado de los de bajo grado y viceversa. Además, los valores AUC de la curva ROC del modelo de riesgo pronóstico fueron 0,905 para la previsión a 1 año, 0,942 para la previsión a 2 años y 0,966 para la previsión a 3 años.
Los investigadores informaron que los pacientes con mayor infiltración de células T CD8+ eran más sensibles al tratamiento con ICI [33]. Un aumento en el contenido de células citotóxicas, células NK CD56, células NK y células T CD8+ en el microambiente inmunitario tumoral puede ser una de las razones del efecto supresor tumoral [34]. Estudios previos mostraron que niveles más altos de T CD4(+) y T CD8(+) infiltrantes del tumor estaban significativamente asociados con una mayor supervivencia [35]. La escasa infiltración de células T CD8, la baja carga de neoantígenos y un microambiente tumoral altamente inmunosupresor conducen a la falta de respuesta a la terapia con ICI [36]. Encontramos que la puntuación de riesgo estaba correlacionada negativamente con las células T CD8+ y las células NK, lo que indica que los pacientes con puntuaciones de alto riesgo pueden no ser adecuados para el tratamiento con ICI y tienen un peor pronóstico.
CD161 es un marcador de células asesinas naturales (NK). Las células T transducidas con CAR CD8+CD161+ median una mayor eficacia antitumoral in vivo en modelos de xenoinjerto de adenocarcinoma ductal pancreático HER2+ [37]. Los inhibidores de puntos de control inmunitario se dirigen a la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y a las vías de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1)/ligando de muerte celular programada 1 (PD-L1), y tienen un gran potencial en muchas áreas. La expresión de CTLA-4 y CD161 (KLRB1) es menor en grupos de alto riesgo, lo que indica además que los pacientes con puntuaciones de alto riesgo podrían no ser elegibles para el tratamiento con ICI. [38]
Para encontrar opciones de tratamiento adecuadas para pacientes de alto riesgo, analizamos varios fármacos anticancerígenos y encontramos que paclitaxel, sorafenib y erlotinib, que se utilizan ampliamente en pacientes con PAAD, pueden ser adecuados para pacientes de alto riesgo con PAAD. [33]. Zhang et al encontraron que las mutaciones en cualquier vía de respuesta al daño del ADN (DDR) pueden conducir a un mal pronóstico en pacientes con cáncer de próstata [39]. El ensayo Pancreatic Cancer Olaparib Ongoing (POLO) mostró que el tratamiento de mantenimiento con olaparib prolongó la supervivencia libre de progresión en comparación con placebo después de la quimioterapia de primera línea basada en platino en pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático y mutaciones germinales BRCA1/2 [40]. Esto proporciona un optimismo significativo de que los resultados del tratamiento mejorarán significativamente en este subgrupo de pacientes. En este estudio, el valor de IC50 de AZD.2281 (olaparib) fue más alto en el grupo de alto riesgo, lo que indica que los pacientes con PAAD en el grupo de alto riesgo pueden ser resistentes al tratamiento con AZD.2281.
Los modelos de pronóstico en este estudio producen buenos resultados de pronóstico, pero se basan en pronósticos analíticos. Cómo confirmar estos resultados con datos clínicos es una pregunta importante. La ecografía de aspiración con aguja fina endoscópica (EUS-FNA) se ha convertido en un método indispensable para diagnosticar lesiones pancreáticas sólidas y extrapancreáticas con una sensibilidad del 85 % y una especificidad del 98 % [41]. La llegada de las agujas de biopsia con aguja fina EUS (EUS-FNB) se basa principalmente en ventajas percibidas sobre FNA, como una mayor precisión diagnóstica, la obtención de muestras que preservan la estructura histológica y, por lo tanto, la generación de tejido inmune que es crítico para ciertos diagnósticos . tinción especial [42]. Una revisión sistemática de la literatura confirmó que las agujas FNB (especialmente 22G) demuestran la mayor eficiencia en la obtención de tejido de masas pancreáticas [43]. Clínicamente, solo un pequeño número de pacientes son elegibles para cirugía radical, y la mayoría de los pacientes tienen tumores inoperables en el momento del diagnóstico inicial. En la práctica clínica, solo una pequeña proporción de pacientes son candidatos a cirugía radical, ya que la mayoría presenta tumores inoperables al momento del diagnóstico inicial. Tras la confirmación patológica mediante EUS-FNB y otros métodos, se suele optar por un tratamiento no quirúrgico estandarizado, como la quimioterapia. Nuestro programa de investigación posterior consiste en validar el modelo pronóstico de este estudio en cohortes quirúrgicas y no quirúrgicas mediante un análisis retrospectivo.
En resumen, nuestro estudio estableció un nuevo modelo de riesgo pronóstico basado en pares de irlncRNA, que mostró un valor pronóstico prometedor en pacientes con cáncer de páncreas. Nuestro modelo de riesgo pronóstico podría ayudar a diferenciar a los pacientes con PAAD que son candidatos para el tratamiento médico.
Los conjuntos de datos utilizados y analizados en el presente estudio están disponibles a solicitud razonable del autor correspondiente.
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Fecha de publicación: 22 de septiembre de 2023